Ингибиторы белка NS5A

Геном вируса гепатита C. Белка NS5A в Нижнем ряду, второй справа.

Ингибиторы белка NS5A относятся к классу противовирусных препаратов прямого действия. Они направлены на белок NS5A вируса гепатита С. Их развитие является кульминацией более глубокого понимания жизненного цикла вируса. Однако, их механизм действия сложен и не полностью изучен.

Ингибиторы белка NS5A должны быть использованы совместно с дополнительными противовирусными препаратами, так как они быстро приводят к развитию мутаций устойчивых к препарату.

Механизм действия

Вирус гепатита С — одноцепочечной РНК-вирус. Его репликация была исследована в гепатоцитах человека и шимпанзе. Транслируется один сложный белок вируса, который затем расщепляется клеточными и вирусными протеазами на три структурных белка и семь неструктурных белков (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B).

Ингибиторы белка NS5A приводят к значительному снижению РНК вируса гепатита C в крови и рассматриваются как мощный антивирусный препарат. Механизм их действия не полностью понят.

Большинство исследований сходятся в том, что эти ингибиторы действуют на двух основных этапах жизненного цикла вируса гепатита C: репликации геномной РНК и сборки вириона. Другие исследования предлагают фактор изменения клеток-хозяев, как возможный третий механизм.

Ингибитор связывается с белком NS5A и предотвращает и нарушает репликацию вирусной РНК.

По-видимому, ингибиторы белка NS5A препятствуют образованию новых комплексов репликации в результате постепенного замедления синтеза вирусной РНК. Влияние на ранее сформированные комплексы еще не выяснено.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы белка NS5A изменяют расположение белка NS5A внутри клетки. Это может привести к нарушению сборки вирусов. Некоторые исследования показали, что ингибирование вирусной сборки играет ключевую роль в сокращении вирусной репликации РНК.

Исследования показали, что ингибиторы белка NS5A блокируют формирование перепончатой сети, которая защищает вирусный геном и особенности основных сайтов для вирусной репликации и сборки. Этот механизм считается независимым от репликации РНК, но в нём могут быть задействованы ингибиторы белка NS5A, блокирующие формирование PI4KIIIα-NS5A-комплекса, необходимого для синтеза PI4P, что приводит к снижению целостности перепончатой сети, и, следовательно, уменьшению репликации РНК вируса гепатита C.

История

В настоящее время (июль 25, 2016) четыре ингибитора NS5A одобрены, несколько находятся в разработке или проходят клинические испытания. Даклатасвир стал первым клинически одобреным ингибитором NS5A. Структурное сходство можно увидеть между даклатасвир и новыми ингибиторами, как показано синим цветом.

Разработка противовирусных препаратов, способных мешать белкам, ответственным за репликацию вируса, тесно связана с достижениями в области технологий для создания эффективной культуры клеток, необходимых для эксперимантов.

В 1999 году произошел прорыв в исследовании.

Первый ингибитор белка NS5A, который получил одобрение FDA в 2015 году, был даклатасвир. Другие препараты были одобрены, среди них, в частности, ледипасвир, который, наряду с софосбувиром, входят в состав препарата Harvoni.

Ингибиторы белка NS5A были в центре внимания, когда они появились как часть первого лечения для вируса гепатита С в 2014 году. Несмотря на недавнее появление многочисленных новых противовирусных препаратов, формирование резистентности по-прежнему вызывает озабоченность и поэтому эти ингибиторы всегда используется в сочетании с другими препаратами.

Структура

Активность ингибиторов чувствительна к изменениям в аминовой группе. Эти наблюдения показывают, что аминовая группа молекулы играет важную роль в ингибиторной активности.